來源：中國經(jīng)營報

　　本報記者 張悅 曹學(xué)平 北京報道

　　近期，華東醫(yī)藥（000963.SZ）發(fā)布2024年半年報，報告期內(nèi)，華東醫(yī)藥實現(xiàn)營業(yè)收入209.65億元，同比增長2.84%；實現(xiàn)凈利潤16.96億元，同比增長18.29%。

　　與半年報同時發(fā)布的，還有一份項目研發(fā)的終止公告，因涉及近年火熱的GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）領(lǐng)域受到投資者關(guān)注。

　　近年，GLP-1受體激動劑領(lǐng)域一直是市場關(guān)注的熱點(diǎn)，海內(nèi)外企業(yè)圍繞產(chǎn)品降糖、減重適應(yīng)證研發(fā)而開展了如火如荼的競爭。華東醫(yī)藥本次終止的項目源自2017年的合作協(xié)議。

　　華東醫(yī)藥方面近日在接受《中國經(jīng)營報》記者采訪時表示，TTP273的引進(jìn)，對于公司探索創(chuàng)新藥研發(fā)起到積極作用，在消化吸收的同時，公司時刻關(guān)注著GLP-1口服小分子新的研究方向，并開展自研?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，公司自研的HDM1002在藥效、活性、生物利用度、生產(chǎn)難度和成本等方面優(yōu)于TTP273，且在減肥適應(yīng)證上療效更為顯著，具有更高的開發(fā)潛力。經(jīng)公司評估后，決定終止TTP273項目的后續(xù)研發(fā)，并集中精力和優(yōu)勢資源全力推進(jìn)已處于臨床研究階段的HDM1002、HDM1005等創(chuàng)新產(chǎn)品的研究進(jìn)度。

　　終止引進(jìn)項目研發(fā)

　　根據(jù)華東醫(yī)藥此前公告，TTP273是非肽類、高選擇性胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1r）激動劑，為美國vTv Therapeutics LLC全球首創(chuàng)（first-in-class），用于治療2型糖尿病。產(chǎn)品引進(jìn)時已在美國完成IIb期臨床研究，結(jié)果顯示TTP273對降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白效果明顯，且耐受性良好。2019年，TTP273片國內(nèi)臨床試驗申請獲得受理。該產(chǎn)品注冊分類為化藥1類新藥，彼時國內(nèi)外均無同類產(chǎn)品上市銷售。目前，TTP273已完成臨床Ⅱ期研究。此外，vTv公司就該項目已申請了多個國家的化合物專利并獲得授權(quán)，其中中國授權(quán)專利有效期到2030年。

　　2022年3月，華東醫(yī)藥曾在投資者互動平臺回復(fù)投資者，TTP273正在中國大陸、臺灣地區(qū)開展Ⅱ期臨床試驗，已經(jīng)完成全部受試者入組，預(yù)計2022年正式進(jìn)入Ⅲ期臨床。臨床Ⅱ期完成后，對于后續(xù)研究的開展，華東醫(yī)藥方面則表示，公司相關(guān)團(tuán)隊正在進(jìn)行全面的評估。

　　GLP-1類產(chǎn)品同時具有降糖、減重等功效，華東醫(yī)藥選擇終止這一藥品，或出于多種考慮。公告顯示，公司GLP-1靶點(diǎn)在研產(chǎn)品中，引進(jìn)的TTP273及公司自研的HDM1002均為口服小分子GLP-1受體激動劑。HDM1002在中國Ⅰa及Ⅰb期臨床試驗中取得了積極結(jié)果且中國Ⅱ期臨床試驗已完成全部受試者入組，預(yù)計將于今年年底和國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心溝通注冊Ⅲ期臨床?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，HDM1002具有更高的開發(fā)潛力。

　　公告顯示，截至目前，TTP273項目累計直接研發(fā)投入總金額約1.97億元（含許可協(xié)議1000萬美元首付款及注冊里程碑付款），已在2018-2024年費(fèi)用化列支。項目終止后，后續(xù)該項目無其他支出或費(fèi)用需要處理。

　　華東醫(yī)藥方面表示，GLP-1藥物是2023年全球應(yīng)用最廣泛的2型糖尿病治療藥物，在國際市場上獲得廣泛認(rèn)可。我國是全球糖尿病患者最多的國家，仍存在大量未被滿足的臨床需求。未來，具有更好患者依從性、便利性的長效/口服 GLP-1藥物將會更加受到青睞。此外，我國目前獲批用于肥胖或超重患者的藥物較少，合規(guī)、安全及有效的體重控制藥物存在巨大未被滿足的臨床需求。因此，目前國內(nèi)企業(yè)對于GLP-1藥物的布局主要聚焦在肥胖與超重領(lǐng)域。研發(fā)趨勢上，GLP-1藥物的研發(fā)正朝著長效、多靶點(diǎn)、口服、安全性更優(yōu)和副作用更少的方向不斷發(fā)展，并且不斷開拓更多新適應(yīng)證應(yīng)用場景。

　　華東醫(yī)藥方面表示，GLP-1RA藥物將向著口服、長效和復(fù)方制劑的方向發(fā)展。從使用便利性來看，可口服的GLP-1小分子有望搶占注射多肽產(chǎn)品的市場份額。皮下注射的給藥方式雖然生物利用度高、起效較快、可靈活調(diào)整劑量，但是會引起疼痛、不適、感染等多種不良反應(yīng)，存在局限性?？诜幬锊粌H能夠解除患者對注射的抵觸，提高患者用藥依從性，還有可能控制減輕皮下注射的不良反應(yīng)。而且口服藥物無需冷鏈儲存，更方便運(yùn)輸和攜帶。

　　華東醫(yī)藥2024年半年報顯示，在內(nèi)分泌領(lǐng)域，HDM1002截至2024年8月已完成用于超重或肥胖人群的體重管理適應(yīng)證Ⅱ期臨床研究全部入組，預(yù)計于2024年第四季度獲得頂線結(jié)果；同時已完成糖尿病適應(yīng)證Ⅱ期臨床研究首例受試者入組。對于新藥研發(fā)的投入，華東醫(yī)藥方面表示，真正的創(chuàng)新靶點(diǎn)的研發(fā)，必然是高風(fēng)險的，但也伴隨著高價值。公司在GLP-1 管線布局上也有差異化優(yōu)勢，目前圍繞GLP-1靶點(diǎn)，公司已構(gòu)筑了包括口服、注射劑在內(nèi)的長效及多靶點(diǎn)全球創(chuàng)新藥和生物類似藥相結(jié)合的全方位和差異化的產(chǎn)品管線，目前在研的包括生物類似藥司美格魯肽注射液、全球創(chuàng)新口服小分子GLP-1受體激動劑HDM1002、雙靶點(diǎn)激動劑HDM1005、長效三靶點(diǎn)激動劑DR10624等多款產(chǎn)品，呈現(xiàn)梯隊化、差異化。

　　口服小分子成藥不易

　　今年，GLP-1領(lǐng)域的頭部企業(yè)諾和諾德、禮來的原研司美格魯肽注射液、替爾泊肽注射液長期體重管理適應(yīng)證先后在國內(nèi)獲批?？梢灶A(yù)見的是，國內(nèi)的減重藥市場競爭將更加激烈。

　　國盛證券一份研報顯示，除禮來、諾和諾德外，研發(fā)進(jìn)展相對較快的在研減重藥品研發(fā)企業(yè)還包括信達(dá)生物、Viking Therapeutics、安進(jìn)、甘李藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等；在口服減肥藥方面，禮來、諾和諾德、羅氏、恒瑞醫(yī)藥、碩迪生物等均有布局。

　　全球范圍來看，禮來的口服制劑Orforglipron進(jìn)展較快，2型糖尿病和減重適應(yīng)證在國內(nèi)的臨床Ⅲ期實驗正在進(jìn)行中。

　　不過，目前全球尚無上市的GLP-1小分子減重口服制劑。華東醫(yī)藥方面介紹，口服制劑的研發(fā)難點(diǎn)在于人體內(nèi)存在的三種屏障，影響了藥物的吸收性和穩(wěn)定性，使其難以充分發(fā)揮作用。一是物理屏障，大分子藥物較難通過腸道的黏膜屏障，小腸上皮層也構(gòu)成了口服吸收的天然屏障。二是化學(xué)屏障，pH等內(nèi)環(huán)境可影響藥物結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性及作用。三是酶作用屏障，藥物可能被胃腸道降解失活，導(dǎo)致其生物利用度低。

　　事實上，口服減重藥的研發(fā)并非易事，多家企業(yè)曾調(diào)整GLP-1在研管線。2023年，輝瑞相繼終止了兩款GLP-1口服小分子激動劑lotiglipron（一日一次）和danuglipron（一日兩次）的臨床開發(fā)。阿斯利康也曾終止開發(fā)部分產(chǎn)品。今年7月，輝瑞宣布基于目前正在進(jìn)行藥代動力學(xué)研究結(jié)果，確定推進(jìn)其劑型改良版danuglipron（一日一次），輝瑞計劃將于2024年下半年啟動該劑型改良版danuglipron的劑量優(yōu)化研究。

　　今年8月初，諾和諾德在公布2024年上半年業(yè)績時表示，口服司美格魯肽（25mg）的減重III期OASIS4研究已成功完成。結(jié)果顯示，相比于安慰劑口服司美格魯肽治療組患者體重減輕13.6%，安慰劑組則為2.2%，并且藥物顯示出了良好的安全性和耐受性。此外，諾和諾德此前公布的另一款口服減重產(chǎn)品Amycretin的臨床結(jié)果顯示，在一項Ⅰ期試驗中，患者接受治療12周后體重下降幅度為13.1%。

　　碩迪生物的GSBR-1290是一種口服的GLP-1受體的小分子激動劑，用于治療2型糖尿病和肥胖癥。今年6月，碩迪生物消息顯示，在Ⅱa期肥胖研究中，GSBR-1290在12周時顯示，臨床上有意義和統(tǒng)計學(xué)意義的安慰劑調(diào)整后體重平均下降6.2%（p

　　5月末，恒瑞醫(yī)藥公告，公司研發(fā)的HRS9531片獲批臨床。HRS9531片是以HRS9531為主要活性成分的具有全球自主知識產(chǎn)權(quán)的新型口服靶向抑胃肽受體（GIPR）和胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）的雙激動劑，可協(xié)同促進(jìn)胰島素分泌、抑制能量攝入和改善胰島素敏感性，并通過激動GIPR有效加快脂質(zhì)代謝和降低GLP-1導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)，用于治療2型糖尿病和減重。全球范圍內(nèi)尚無口服同類產(chǎn)品上市。截至目前，HRS9531相關(guān)研發(fā)項目累計投入研發(fā)費(fèi)用約為1.1億元。